Dlaczego wyniki badań dotyczące wspólnych efektów ocenia się po 3–6 miesiącach

W badaniach nad glukozaminą, chondroityną i MSM wyniki często testuje się nie po kilku dniach, ale po 12 lub 24 tygodniach – około 3 do 6 miesięcy. Może to nasuwać pytanie: czy organizm naprawdę potrzebuje aż tyle czasu, aby zauważyć zmiany? W rzeczywistości długość badania jest dobierana na podstawie pytania badawczego, specyfiki pomiaru i oczekiwanego charakteru zmian. Nie oznacza to, że efekt pojawi się u konkretnej osoby dokładnie po trzech lub sześciu miesiącach.

Ważne jest rozróżnienie trzech różnych zjawisk: zmian w odczuwaniu (ból, sztywność), zmian w codziennym funkcjonowaniu (chodzenie, schody, obciążanie) oraz zmian w strukturze stawów, które ocenia się za pomocą obrazowania. Wymagają one różnych metod i niekiedy bardzo różnych okresów obserwacji. To właśnie to rozróżnienie wyjaśnia, dlaczego publikacje wspominają o 12 tygodniach, 24 tygodniach, roku, a nawet dwóch latach.

Dlaczego badacze wybierają okres 3–6 miesięcy

Jeśli badanie trwa tylko kilka dni, wyniki mogą być zbyt zależne od losowych wahań objawów: większy wysiłek dzisiaj, mniejszy jutro; łatwiej po odpoczynku, gorzej po długim spacerze. W badaniach łączonych stan uczestników jest niejednorodny, a ból i funkcjonowanie mogą się zmieniać nawet bez interwencji. Dlatego badacze potrzebują wystarczająco dużo czasu, aby wielokrotnie mierzyć parametry i porównywać je między grupami.

Dłuższa obserwacja pozwala nam również sprawdzić, czy zmiany utrzymują się po okresie początkowym, czy też są krótkotrwałe. Jednak samo długie badanie nie gwarantuje wiarygodności wyników: randomizacja, zaślepienie, grupa kontrolna, wystarczająca liczba osób i z góry określony wynik główny są istotne.

Przykładem jest badanie GAIT (Clegg i in., 2006), w którym porównywano glukozaminę, chondroitynę, ich kombinację oraz leczenie kontrolne przez 24 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym nie były zmiany w chrząstce w obrazowaniu, ale osiągnięcie określonej redukcji bólu kolana. Ogólnie rzecz biorąc, glukozamina i chondroityna nie wykazały statystycznie wyższej skuteczności niż placebo w tym punkcie końcowym. Zatem sześć miesięcy nie jest obietnicą korzyści, ale wystarczającym okresem dla konkretnego protokołu, po którym wyniki porównania zostały podsumowane.

Czas trwania badania zależy od tego, co dokładnie jest mierzone.

Skala WOMAC składa się z bloków dotyczących bólu, sztywności i funkcji fizycznych. Jej właściwości pomiarowe zostały zbadane w wielu krajach, ale nawet dobrze zwalidowany kwestionariusz nie przekłada zmiany wyniku na dowód naprawy chrząstki (systematyczny przegląd właściwości pomiarowych skali WOMAC (Gandek, 2015)). Odczuwanie u człowieka i struktura stawów są ze sobą powiązane, ale nie identyczne.

Co naprawdę wykazały badania 12- i 24-tygodniowe

Czas trwania protokołów dla różnych składników może się znacznie różnić. W badaniu pilotażowym MSM, Kim i in. (2006) obserwowali 50 uczestników przez 12 tygodni. Stosowali oni 3 g MSM dwa razy dziennie lub placebo. Autorzy odnotowali poprawę w niektórych wskaźnikach bólu i sprawności fizycznej, ale badanie było niewielkie i nie pozwoliło na wyciągnięcie wniosków dotyczących efektów długoterminowych. Podane tutaj dawki i czas trwania stanowią wyłącznie parametry badania, a nie zalecenia dotyczące spożycia.

Kolejne badanie z randomizacją, porównujące glukozaminę, MSM i kombinację obu substancji, również trwało 12 tygodni (Usha i Naidu, 2004). Uczestnicy byli oceniani na początku badania, a następnie po 2, 4, 8 i 12 tygodniach. Ten projekt jest ważny, ponieważ badacze skupili się nie tylko na końcowym wyniku, ale także na jego dynamice. Jednak jeden niewielki eksperyment nie dowodzi, że połączenie tych składników zawsze daje lepsze rezultaty niż każdy z nich osobno.

W przypadku chondroityny, koncept (Reginster i in., 2017) ma charakter orientacyjny: badanie trwało sześć miesięcy, a uczestnicy otrzymywali określony farmaceutyczny siarczan chondroityny w dawce 800 mg dziennie, lek porównawczy lub placebo. Naukowcy oceniali ból i funkcjonowanie za pomocą specjalnych skal i odnotowali wyższość badanej formy nad placebo. Wniosek ten odnosi się w szczególności do badanej formy i protokołu; nie można go przenieść na wszystkie suplementy oznaczone etykietą „chondroityna”.

Co ważne, zarówno pozytywne, jak i negatywne wyniki po 12 lub 24 tygodniach mogą mieć wartość naukową. To porównanie z grupą kontrolną pokazuje, czy efekt różni się od zmian zachodzących samodzielnie lub pod wpływem czynników towarzyszących.

Dlaczego 3–6 miesięcy nie można uznać za czas naprawy chrząstki

Chrząstka to złożona tkanka zawierająca kolagen, proteoglikany i dużą ilość wody. Zgłaszanie przez pacjenta mniejszego dyskomfortu po pewnym czasie nie daje informacji o tym, czy grubość chrząstki uległa zmianie. Podobnie brak istotnej różnicy w skali bólu nie daje automatycznie odpowiedzi na pytanie o wszystkie parametry strukturalne.

W badaniu LEGS (Fransen i in., 2015) uczestnicy byli obserwowani przez dwa lata. Autorzy oceniali zwężenie szpar stawowych na zdjęciach rentgenowskich oraz ból. W przypadku połączenia glukozaminy i chondroityny stwierdzono niewielką, statystycznie istotną różnicę w ocenie radiologicznej w ciągu dwóch lat, ale nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w zakresie bólu. Ten przykład wyraźnie pokazuje, że ocena strukturalna i samopoczucie mogą się różnić w zależności od sytuacji.

W innej dwuletniej publikacji GAIT (Sawitzke i in., 2010) nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy w bólu ani funkcjonowaniu w porównaniu z placebo w przypadku żadnej z badanych opcji. Nie należy pomijać rozbieżności między wynikami poszczególnych badań: zależą one od populacji, postaci substancji, wybranych kryteriów i niepewności statystycznej.

Okres 3–6 miesięcy nie dowodzi „powstawania nowej chrząstki”. Taki wniosek wymaga odpowiednich pomiarów strukturalnych, porównania jakościowego i odpowiedniej długoterminowej obserwacji. Nawet niewielka różnica stwierdzona w MRI lub RTG wymaga osobnej odpowiedzi na pytanie, czy ma ona znaczenie kliniczne.

Jak stwierdzić, że wynik nie jest jedynie wynikiem statystycznym?

W artykule naukowym można spotkać się z określeniem „różnica istotna statystycznie”. Oznacza to, że dane spełniają wstępnie ustalone kryterium statystyczne, ale same w sobie nie mówią nam, jak dużej zmiany doświadcza dana osoba. Jeśli różnica na skali jest niewielka, dla praktycznej oceny ważne jest poznanie jej skali, niepewności i progu klinicznie istotnej zmiany.

Metoda OMERACT–OARSI (Pham i in., 2004) sugeruje kompleksową ocenę wyniku, uwzględniającą ból, funkcjonowanie i ogólną ocenę uczestnika. Uwzględnia ona zarówno względne, jak i bezwzględne zmiany wskaźników. Pomaga to uniknąć sytuacji, w której jeden dobry odsetek maskuje bardzo małą rzeczywistą różnicę.

Kolejnym ważnym wskaźnikiem jest liczba osób, które ukończyły badanie. Jeśli niektórzy uczestnicy zrezygnowali, a ich wyniki są nieznane, wynik może być zafałszowany. Dobra publikacja opisuje nie tylko średnie, ale także sposób postępowania z brakującymi danymi, przestrzeganie protokołu i zdarzenia niepożądane.

Dlaczego dwa badania tego samego komponentu mogą mieć różne terminy?

Projekt badania zależy od pytania postawionego przez autorów. Niektóre badania koncentrują się na krótko- lub średnioterminowej zmianie bólu, inne na czasie jej trwania, a jeszcze inne na różnicach strukturalnych. Badanie z wizytami kontrolnymi po 2, 4, 8 i 12 tygodniach różni się od badania z oceną wyjściową i końcową po sześciu miesiącach. Nie jest również możliwe bezpośrednie porównywanie wyników badań wykorzystujących różne skale lub obejmujących osoby o różnym nasileniu objawów.

Aktywność fizyczna, masa ciała, przebyte urazy, choroby współistniejące, stosowanie innych leków oraz to, jak ściśle uczestnicy przestrzegali protokołu, również odgrywają rolę. Naukowcy starają się ograniczyć wpływ tych czynników poprzez randomizację i zaślepienie badania, ale całkowite wyeliminowanie zróżnicowania wśród uczestników jest niemożliwe.

Zatem sformułowania „w pierwszym badaniu wynik sprawdzono po 12 tygodniach, a w drugim po 24 tygodniach” nie są ze sobą sprzeczne. Oznaczają jedynie, że autorzy zadali różne pytania i wyznaczyli różne czasy obserwacji.

Co oznacza czas trwania badania dla przeciętnego czytelnika?

Pierwszą zasadą jest, aby nie mylić czasu trwania badania z indywidualnym schematem przyjmowania leku. Fakt, że autorzy obserwowali uczestników przez 24 tygodnie, nie oznacza, że wszyscy muszą przyjmować tę samą substancję przez 24 tygodnie ani że nie warto oceniać samopoczucia przed upływem tego okresu. Wyniki konkretnego protokołu nie stanowią instrukcji do samodzielnego podawania leku.

Po drugie, zawsze należy wyjaśnić, co oznacza słowo „efekt”. Jedno źródło może mówić o skalach bólu, inne o sprawności fizycznej, a jeszcze inne o grubości chrząstki lub przestrzeni stawowej. Bez sprecyzowania wskaźnika, sformułowanie „rezultat po sześciu miesiącach” nie mówi prawie nic.

Po trzecie, spójrzmy na grupę kontrolną. Ulga zgłaszana przez uczestników nie dowodzi korzyści ze stosowania składnika: objawy mogą być zmienne, a dbałość o własne zdrowie, aktywność fizyczną i oczekiwania wpływają na samoocenę stanu. Dlatego w badaniach stosuje się placebo i identyczne warunki obserwacji.

Po czwarte, nie interpretuj braku szybkich zmian jako powodu do zwiększenia dawki suplementów. Wszelkie pytania dotyczące bólu stawów, ograniczenia ruchomości, przedłużającej się sztywności lub pogorszenia funkcji należy omówić z lekarzem, a nie odkładać konsultacji w oczekiwaniu na trzy miesiące.

Na co zwrócić uwagę czytając publikację naukową

• Czas trwania: Ile tygodni lub miesięcy trwała obserwacja i kiedy dokonano pomiarów.
• Uczestnicy: ile osób wzięło udział, jaki był ich wiek oraz początkowy stan stawów.
Kryterium: Ból, funkcjonowanie, jakość życia lub zmiany strukturalne to różne punkty końcowe.
• Porównanie: placebo, inna substancja lub brak grupy kontrolnej.
• Wielkość różnicy: Czy odchylenie było nie tylko statystyczne, ale także potencjalnie istotne?
• Forma składnika: dane dotyczące konkretnej badanej formy niekoniecznie odnoszą się do innej.
• Niepewność: Czy podano przedziały ufności, przypadki rezygnacji i ograniczenia w pracy?

Wnioski: Trzy do sześciu miesięcy w badaniach łączonych to przede wszystkim sposób na organizację obserwacji i obiektywne porównanie grup. W przypadku bólu i funkcji, 12 do 24 tygodni jest czasami wystarczające; w przypadku struktury stawów, mogą być potrzebne lata. Żaden z tych okresów nie gwarantuje indywidualnych rezultatów ani nie dowodzi naprawy chrząstki.

Często zadawane pytania

Dlaczego suplementy na stawy bada się przez okres 3–6 miesięcy?
Okres ten pozwala na obserwację zmian objawów i porównanie ich z grupą kontrolną. Jednak konkretny czas trwania jest określony w protokole badania.

Czy 3 miesiące oznaczają, że efekt na pewno pojawi się właśnie wtedy?
Nie. Trzy miesiące to możliwy okres na przeprowadzenie oceny, ale nie jest to uniwersalny czas na pojawienie się wyników u każdej osoby.

Dlaczego niektóre prace trwają tylko 12 tygodni?
Mogą badać objawy i funkcje, w przypadku których naukowcy wybrali krótszy okres obserwacji.

Dlaczego ocena zmian w chrząstce zajmuje więcej czasu?
Zmiany strukturalne mierzy się i ocenia inaczej niż ból lub sztywność, często wymagają one dłuższego okresu obserwacji i odpowiednich badań obrazowych.

Czym jest WOMAC w zakresie badań wspólnych?
To kwestionariusz służący ocenie bólu, sztywności i sprawności fizycznej. Nie mierzy on grubości chrząstki.

Czy mniejszy ból świadczy o regeneracji stawów?
Nie. Poprawa odczuć nie jest tym samym, co zmiany strukturalne, które należy zweryfikować odrębnymi metodami.

Czy jeśli badanie trwało sześć miesięcy, muszę przyjmować suplementy przez taki sam okres czasu?
Nie. Protokół badań nie stanowi indywidualnej rekomendacji co do czasu stosowania.

Dlaczego wyniki różnych badań nie są zgodne?
Mogą się one różnić pod względem składu uczestników, rodzaju składników, skal oceny, harmonogramu i jakości metodologii.

Źródła

• Clegg D. O. et al. (2006). Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. New England Journal of Medicine, 354(8), 795–808. PubMed.
• Kim L. S. et al. (2006). Efficacy of methylsulfonylmethane (MSM) in osteoarthritis pain of the knee: a pilot clinical trial. Osteoarthritis and Cartilage, 14(3), 286–294. PubMed.
• Usha P. R., Naidu M. U. R. (2004). Randomised, Double-Blind, Parallel, Placebo-Controlled Study of Oral Glucosamine, Methylsulfonylmethane and their Combination in Osteoarthritis. Clinical Drug Investigation, 24(6), 353–363. PubMed.
• Reginster J.-Y. et al. (2017). Pharmaceutical-grade Chondroitin sulfate is as effective as celecoxib and superior to placebo in symptomatic knee osteoarthritis: the ChONdroitin versus CElecoxib versus Placebo Trial (CONCEPT). Annals of the Rheumatic Diseases, 76(9), 1537–1543. PubMed.
• Fransen M. et al. (2015). Glucosamine and chondroitin for knee osteoarthritis: a double-blind randomised placebo-controlled clinical trial evaluating single and combination regimens. Annals of the Rheumatic Diseases, 74(5), 851–858. PubMed.
• Sawitzke A. D. et al. (2010). Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Annals of the Rheumatic Diseases, 69(8), 1459–1464. PubMed.
• Pham T. et al. (2004). OMERACT-OARSI initiative: Osteoarthritis Research Society International set of responder criteria for osteoarthritis clinical trials revisited. Osteoarthritis and Cartilage, 12(5), 389–399. PubMed.
• Gandek B. (2015). Measurement properties of the Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index: a systematic review. Arthritis Care & Research, 67(2), 216–229. PubMed.

Suplement diety. Nie jest lekiem. Przed użyciem należy skonsultować się z lekarzem.