Pro-Hyp, Hyp-Gly і Gly-Pro-Hyp: чи можуть колагенові пептиди стимулювати синтез власного матриксу

Коли гідролізований колаген обговорюють серйозно, розмова рано чи пізно доходить до трьох назв: Pro-Hyp, Hyp-Gly і Gly-Pro-Hyp. Це не будівельний матеріал — дві-три амінокислоти на тлі десятків грамів білка з раціону не мають самостійного нутритивного значення. Інтерес до них інший: припускають, що ці фрагменти працюють як сигнал для клітини, змушуючи фібробласт активніше будувати позаклітинний матрикс. Гіпотеза красива, доказова база під нею неоднорідна, і різниця між тим, що показано в культурі клітин, і тим, що показано в людини, тут принципова. Розберемо обидва рівні окремо.

Три пептиди, які зазвичай перелічують через кому

Перше, що варто прибрати з голови: Pro-Hyp, Hyp-Gly і Gly-Pro-Hyp — не рівнозначна трійця. Вони по-різному з'являються в крові, у різних кількостях і вивчені з дуже різною глибиною.

Є ще один нюанс, який ускладнює картину. Gly-Pro-Hyp у кровотоку частково гідролізується до Pro-Hyp — це показали Yazaki та ін. (2017), відстеживши обидві молекули після прийому гідролізату з високим вмістом трипептидів. Тобто розділити «ефект Gly-Pro-Hyp» і «ефект Pro-Hyp» у живому організмі складно навіть теоретично: перший перетворюється на другий.

Звідки взагалі взялася гіпотеза сигналу

Логіка тут така. Колагенові ди- і трипептиди справді потрапляють у кров людини — це підтверджено прицільною мас-спектрометрією в десятках робіт, і докладно розібрано в окремому матеріалі про те, чи весь колаген розщеплюється до амінокислот. Але кількості мізерні за нутритивними мірками: організм отримує з них частки відсотка добової потреби в амінокислотах.

Отже, якщо ці пептиди взагалі щось означають, то не як сировина. Залишається варіант, добре відомий у біології: коротка молекула як сигнал, який клітина розпізнає й на який змінює свою поведінку. Саме цю гіпотезу й почали перевіряти — переважно на культурах клітин.

Що Pro-Hyp робить із клітинами в культурі

Опорна робота — Ohara та ін. (2010). Дослідники додавали різні колагенові пептиди до культури дермальних фібробластів людини й вимірювали відповідь. Pro-Hyp у концентрації 200 нмоль/мл підвищив проліферацію клітин у 1,5 раза, синтез гіалуронової кислоти — у 3,8 раза, а рівень мРНК гіалуронансинтази 2 (HAS2) — у 2,3 раза.

Останнє число — найцікавіше з механістичного боку. HAS2 — це ген ферменту, який власне синтезує гіалуронову кислоту. Підвищення його транскрипції означає, що клітина не просто «спрацювала», а змінила експресію гена у відповідь на присутність дипептиду. Це вже схоже на сигнал, а не на випадковий метаболічний ефект.

Поза шкірою є Nakatani та ін. (2009): Pro-Hyp виявив хондропротекторну дію на суглобовий хрящ миші. Ще далі — Taga та ін. (2018), де трипептиди типу X-Hyp-Gly впливали на диференціювання клітин-попередників остеобластів. Усі три результати отримано в культурі клітин або на гризунах.

Колаген, еластин, фібронектин: що саме вимірювали

«Стимулює вироблення колагену» — найпоширеніша фраза в цій темі й водночас найменш підкріплена конкретними вимірюваннями, тому варто подивитися, які саме білки матриксу оцінювали в дослідженнях і що з ними відбувалося.

Edgar та ін. (2018) працювали з нормальними первинними дермальними фібробластами людини в моделі, наближеній до фізіологічної щільності матриксу. Колагенові пептиди значуще підвищили синтез еластину, а також пригнітили вивільнення матриксних металопротеїназ MMP-1 і MMP-3 та зменшили деградацію еластину. Два уточнення, без яких результат читається неправильно. Перше: тестували не чистий Pro-Hyp, а суміш пептидів разом з антиоксидантами з готового продукту, і ефект на проліферацію посилювався саме в присутності антиоксидантів. Друге: пригнічення MMP — це механізм «менше руйнується», а не «більше синтезується». У маркетингових текстах ці дві речі зазвичай зливають в одну, хоча біологічно вони різні.

Головне питання: скільки пептиду треба клітині й скільки його в крові

Ohara отримав ефект при 200 нмоль/мл — і саме це число визначає, як читати всі попередні результати. Порівняймо його з тим, що реально буває в людини. Ichikawa та ін. (2010) виміряли максимальну концентрацію Pro-Hyp у плазмі приблизно на рівні 60 нмоль/мл. У роботі Virgilio та ін. (2024) після одноразового прийому 10 г гідролізату приріст концентрації Pro-Hyp становив 3,8 мкг/мл для свинячого продукту — це близько 17 мкмоль/л.

Тобто робочі концентрації в культурі приблизно в 3–12 разів вищі за пікові в крові. І це ще оптимістична оцінка: клітини в чашці омиваються розчином напряму, тоді як до дерми чи хряща пептид має ще дійти, і скільки його там опиняється — окреме, слабко вивчене питання.

Є й друга проблема, значно менш відома. Asai та ін. (2020) виявили, що ембріональна теляча сироватка — стандартний компонент середовища для таких культур — сама містить гідроксипролільні пептиди, включно з Pro-Hyp, у концентрації близько 70–100 мкмоль/л. У їхніх експериментах фібробласти спочатку взагалі не реагували на додавання Pro-Hyp і Hyp-Gly, бо середовище вже було ними насичене. Ефект з'явився лише після того, як із сироватки хроматографічно видалили низькомолекулярну фракцію. Автори прямо зазначають, що це ставить під сумнів висновки частини попередніх робіт — і водночас підтверджує, що при коректному контролі ефект таки є.

Від механізму до клінічного питання

Складімо ланцюг цілком і подивімося, чим підкріплена кожна ланка:

• Прийом і травлення — гідролізат розщеплюється, частина ди- і трипептидів переживає травний тракт. Підтверджено прямими вимірюваннями в людей.
• Поява в крові — Pro-Hyp, Hyp-Gly та інші фрагменти вимірюються в плазмі, кінетика описана. Підтверджено прямими вимірюваннями в людей.
• Сигнал клітині — фібробласти й хондроцити реагують зміною проліферації та експресії генів. Показано переважно в культурі клітин, у концентраціях вищих за фізіологічні.
• Доставка до тканини-мішені — вивчена фрагментарно, здебільшого на тваринних моделях.
• Клінічний результат у людини — перевіряється окремими дослідженнями, які вимірюють кінцеві показники, а не механізм.

Приклад останньої ланки: Proksch та ін. (2014) провели подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 69 жінок віком 35–55 років, які щодня протягом восьми тижнів приймали 2,5 або 5 г гідролізату колагену чи плацебо, з інструментальним вимірюванням еластичності та вологості шкіри. Це інший тип доказу — він відповідає на питання «чи змінюється показник», а не «через який механізм».

Наявність доказів на першому й на останньому рівні не означає, що ланцюг між ними замкнено. Механістичні роботи пояснюють, як ефект міг би реалізуватися, і це коректна наукова гіпотеза — але не підтвердження того, що прийом колагену стимулює синтез власного матриксу в людини. Автори роботи 2024 року формулюють проблему прямо: порогові концентрації метаболітів, потрібні для фізіологічної реакції в тканині-мішені, досі не визначені.

Ще одна деталь, яку варто знати читачеві: значна частина ключових робіт у цій темі виконана дослідниками, афілійованими з виробниками колагенової сировини або косметичними компаніями, і автори це відкрито декларують. Це не робить дані хибними — рецензування і прозорі методи нікуди не діваються, — але пояснює, чому в цій галузі так багато механістичних робіт і так мало незалежних клінічних.

Що з цього випливає на практиці

Практичний висновок стриманіший, ніж хотілося б виробникам, і чесніший, ніж зазвичай пишуть. Колагенові пептиди — не інертний білок, який просто перетравлюється: у них є вимірювана біологічна активність у клітинних моделях і підтверджена присутність у крові. Але шлях від цієї активності до видимого результату в шкірі чи суглобі поки що не описаний повністю, і рішення про прийом розумно ухвалювати саме з таким рівнем упевненості. Гідролізований колаген у форматі порошку є, зокрема, в асортименті Stark Pharm — Stark Collagen Hydrolyzed Pure Powder; порцію та спосіб застосування варто брати згідно з інструкцією на упаковці.

Обережності стандартні для білкових добавок: враховувати джерело сировини за наявності харчової алергії, а вагітним і жінкам у період лактації, людям із хронічними захворюваннями, порушеннями функції нирок або тим, хто приймає лікарські засоби, — попередньо проконсультуватися з лікарем. Колаген неповноцінний за амінокислотним складом і не замінює основні джерела білка в раціоні.

Часті питання

Що таке сигнальний пептид і чим він відрізняється від будівельного матеріалу?
Будівельний матеріал клітина розбирає на амінокислоти й використовує для синтезу. Сигнальний пептид діє інакше: він розпізнається клітиною і змінює її поведінку, залишаючись у мізерних кількостях.

Чи стимулює Pro-Hyp вироблення власного колагену в людини?
Такого доказу наразі немає. У культурі дермальних фібробластів людини Pro-Hyp підвищував проліферацію та синтез гіалуронової кислоти, але перенести це на живий організм напряму не можна.

Що таке HAS2 і до чого тут гіалуронова кислота?
HAS2 — ген ферменту, який синтезує гіалуронову кислоту. У роботі Ohara та ін. (2010) додавання Pro-Hyp до культури клітин підвищувало рівень його мРНК у 2,3 раза.

Чи однаково активні Pro-Hyp, Hyp-Gly і Gly-Pro-Hyp?
Ні. Pro-Hyp стабільно домінує в крові й вивчений найкраще; Hyp-Gly присутній у помітно менших кількостях; Gly-Pro-Hyp з'являється переважно після гідролізатів із високим вмістом трипептидів.

Чому результати в пробірці не переносяться на людину напряму?
Концентрації, за яких отримували ефект у культурі, приблизно в 3–12 разів перевищують пікові рівні в крові людини, а клітини в чашці омиваються розчином без бар'єрів на шляху до тканини.

Чи доходять ці пептиди до тканин?
Часткові дані є переважно з тваринних моделей: після прийому гідролізату колагенові пептиди виявляли в шкірі мишей. Кількісних даних для тканин людини бракує.

Чи є клінічні дослідження, а не тільки клітинні?
Так, є плацебо-контрольовані роботи з вимірюванням показників шкіри. Але вони перевіряють кінцевий результат і не доводять, що він реалізується саме через описаний клітинний механізм.

Джерела

• Nakatani S. та ін. (2009). Chondroprotective effect of the bioactive peptide prolyl-hydroxyproline in mouse articular cartilage in vitro and in vivo. Osteoarthritis and Cartilage. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19559809/
• Ohara H. та ін. (2010). Collagen-derived dipeptide, proline-hydroxyproline, stimulates cell proliferation and hyaluronic acid synthesis in cultured human dermal fibroblasts. The Journal of Dermatology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20507402/
• Ichikawa S. та ін. (2010). Hydroxyproline-containing dipeptides and tripeptides quantified at high concentration in human blood after oral administration of gelatin hydrolysate. International Journal of Food Sciences and Nutrition. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19961355/
• Shigemura Y. та ін. (2011). Identification of a novel food-derived collagen peptide, hydroxyprolyl-glycine, in human peripheral blood by pre-column derivatisation with phenyl isothiocyanate. Food Chemistry. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212331/
• Proksch E. та ін. (2014). Oral supplementation of specific collagen peptides has beneficial effects on human skin physiology: a double-blind, placebo-controlled study. Skin Pharmacology and Physiology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949208/
• Yazaki M. та ін. (2017). Oral ingestion of collagen hydrolysate leads to the transportation of highly concentrated Gly-Pro-Hyp and its hydrolyzed form of Pro-Hyp into the bloodstream and skin. Journal of Agricultural and Food Chemistry. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28244315/
• Edgar S. та ін. (2018). Effects of collagen-derived bioactive peptides and natural antioxidant compounds on proliferation and matrix protein synthesis by cultured normal human dermal fibroblasts. Scientific Reports. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29992983/
• Taga Y. та ін. (2018). Collagen-derived X-Hyp-Gly-type tripeptides promote differentiation of MC3T3-E1 pre-osteoblasts. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2018.05.017
• Asai T. T. та ін. (2020). Food-derived collagen peptides, prolyl-hydroxyproline (Pro-Hyp), and hydroxyprolyl-glycine (Hyp-Gly) enhance growth of primary cultured mouse skin fibroblast using fetal bovine serum free from hydroxyprolyl peptide. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms21010229
• Chae M. та ін. (2023). Oral ingestion of AP collagen peptide leads to systemic absorption of Gly-Pro-Hyp, alleviating H2O2-induced dermal fibroblast aging. Journal of Medicinal Food. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37074675/
• Virgilio N. та ін. (2024). Absorption of bioactive peptides following collagen hydrolysate intake: a randomized, double-blind crossover study in healthy individuals. Frontiers in Nutrition. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11325589/

Дієтична добавка. Не є лікарським засобом. Перед застосуванням проконсультуйтеся з лікарем.