Pro-Hyp, Hyp-Gly и Gly-Pro-Hyp: могут ли коллагеновые пептиды стимулировать синтез собственного матрикса

Когда гидролизованный коллаген обсуждается серьезно, разговор рано или поздно доходит до трех названий: Pro-Hyp, Hyp-Gly и Gly-Pro-Hyp. Это не строительный материал – две-три аминокислоты на фоне десятков граммов белка из рациона не имеют самостоятельного нутритивного значения. Интерес к ним иной: предполагают, что эти фрагменты работают как сигнал для клетки, заставляя фибробласт активнее строить внеклеточный матрикс. Гипотеза красивая, доказательная база под ней неоднородна, и разница между тем, что показано в культуре клеток, и тем, что показано у человека здесь принципиальна. Разберем оба уровня отдельно.

Три пептида, которые обычно перечисляют через запятую

Первое, что стоит убрать из головы: Pro-Hyp, Hyp-Gly и Gly-Pro-Hyp – не равнозначная троица. Они по-разному появляются в крови, в разных количествах и изучены с очень разной глубиной.

Есть еще один нюанс, усложняющий картину. Gly-Pro-Hyp в кровотоке частично гидролизуется в Pro-Hyp — это показали Yazaki и другие. (2017), отследив обе молекулы после приема гидролизата с высоким содержанием трипептидов. То есть разделить эффект Gly-Pro-Hyp и эффект Pro-Hyp в живом организме сложно даже теоретически: первый превращается во второй.

Откуда вообще взялась гипотеза сигнала

Логика здесь такова. Коллагеновые ди- и трипептиды действительно попадают в кровь человека — это подтверждено прицельной масс-спектрометрией в десятках работ, и подробно разобрано в отдельном материале о том, расщепляется ли весь коллаген до аминокислот . Но количества скудны по нутритивным меркам: организм получает из них доли процента суточной потребности в аминокислотах.

Следовательно, если эти пептиды вообще что-либо означают, то не как сырье. Остается вариант, хорошо известный в биологии: короткая молекула как сигнал, который клетка распознает и изменяет свое поведение. Именно эту гипотезу и начали проверять — в основном на культурах клеток.

Что Pro-Hyp делает с клетками в культуре

Опорная работа – Ohara и другие. (2010). Исследователи добавляли разные коллагеновые пептиды к культуре дермальных фибробластов человека и измеряли ответ. Pro-Hyp в концентрации 200 нмоль/мл повысил пролиферацию клеток в 1,5 раза, синтез гиалуроновой кислоты – в 3,8 раза, а уровень мРНК гиалуронансинтазы 2 (HAS2) – в 2,3 раза.

Последнее число – самое интересное с механистической стороны. HAS2 – это ген фермента, который собственно синтезирует гиалуроновую кислоту. Повышение его транскрипции означает, что клетка не просто сработала, а изменила экспрессию гена в ответ на присутствие дипептида. Это уже похоже на сигнал, а не случайный метаболический эффект.

Вне кожи являются Nakatani и другие. (2009): Pro-Hyp оказал хондропротекторное действие на суставной хрящ мыши. Еще дальше – Taga и другие. (2018), где трипептиды типа X-Hyp-Gly влияли на дифференцировку клеток-предшественников остеобластов. Все три результата получены в культуре клеток или на грызунах.

Коллаген, эластин, фибронектин: что именно измеряли

«Стимулирует выработку коллагена» — самая распространенная фраза в этой теме и одновременно менее подкрепленная конкретными измерениями, поэтому стоит посмотреть, какие именно белки матрикса оценивали в исследованиях и что с ними происходило.

Edgar и т.д. (2018) работали с нормальными первичными дермальными фибробластами человека в модели, приближенной к физиологической плотности матрикса. Коллагеновые пептиды значительно повысили синтез эластина, а также угнетили высвобождение матриксных металлопротеиназ MMP-1 и MMP-3 и уменьшили деградацию эластина. Два уточнения, без которых результат читается неверно. Первое: тестировали не чистый Pro-Hyp, а смесь пептидов вместе с антиоксидантами из готового продукта и эффект на пролиферацию усиливался именно в присутствии антиоксидантов. Второе: угнетение MMP – это механизм «меньше разрушается», а не «больше синтезируется». В рекламных текстах эти две вещи обычно сливают в одну, хотя биологически они разные.

Главный вопрос: сколько пептида нужно клетке и сколько его в крови

То есть рабочие концентрации в культуре примерно в 3–12 раз выше пиковых в крови. И это еще оптимистичная оценка: клетки в чашечке омываются раствором направления, тогда как до дермы или хряща пептид должен еще дойти, и сколько там оказывается — отдельный, слабо изученный вопрос.

Есть и вторая проблема, гораздо менее известная. Asai и т.д. (2020) обнаружили, что эмбриональная телячья сыворотка - стандартный компонент среды для таких культур - сама содержит гидроксипролильные пептиды, включая Pro-Hyp, в концентрации около 70-100 мкмоль/л. В их экспериментах фибробласты сначала вообще не реагировали на добавление Pro-Hyp и Hyp-Gly, потому что среда уже была насыщена ими. Эффект возник только после того, как из сыворотки хроматографически удалили низкомолекулярную фракцию. Авторы прямо отмечают, что это подвергает сомнению выводы части предыдущих работ — и в то же время подтверждает, что при корректном контроле эффект есть.

От механизма к клиническому вопросу

Составим цепь целиком и посмотрим, чем подкреплено каждое звено:

• Прием и пищеварение – гидролизат расщепляется, часть ди- и трипептидов переживает пищеварительный тракт. Подтверждены прямыми измерениями у людей.
• Появление в крови – Pro-Hyp, Hyp-Gly и другие фрагменты измеряются в плазме, кинетика описана. Подтверждены прямыми измерениями у людей.
• Сигнал клетки - фибробласты и хондроциты реагируют изменением пролиферации и экспрессии генов. Показано преимущественно в культуре клеток, в концентрациях выше физиологических.
• Доставка в ткани-мишени — изучена фрагментарно, в основном на животных моделях.
• Клинический результат у человека проверяется отдельными исследованиями, которые измеряют конечные показатели, а не механизм.

Пример последнего звена: Proksch и т.д. (2014) провели двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 69 женщин в возрасте 35–55 лет, ежедневно в течение восьми недель принимавших 2,5 или 5 г гидролизата коллагена или плацебо с инструментальным измерением эластичности и влажности кожи. Это другой тип доказательства — он отвечает на вопрос «меняется ли показатель», а не «через какой-либо механизм».

Наличие доказательств на первом и на последнем уровне не означает, что цепь между ними замкнута. Механистические работы объясняют, как эффект мог бы реализоваться, и это корректная научная гипотеза — но не подтверждение того, что прием коллагена стимулирует синтез собственного матрикса у человека. Авторы работы 2024 формулируют проблему прямо: пороговые концентрации метаболитов, нужные для физиологической реакции в ткани-мишени, до сих пор не определены.

Еще одна деталь, которую следует знать читателю: значительная часть ключевых работ по этой теме выполнена исследователями, аффилированными с производителями коллагенового сырья или косметическими компаниями, и авторы это открыто декларируют. Это не делает ложными данные — рецензирование и прозрачные методы никуда не деваются, — но объясняет, почему в этой области так много механистических работ и так мало независимых клинических.

Что из этого следует на практике

Практический вывод сдержаннее, чем хотелось бы производителям, и честнее, чем обычно пишут. Коллагеновые пептиды — не инертный белок, который просто переваривается: у них есть измеряемая биологическая активность в клеточных моделях и подтверждено присутствие в крови. Но путь от этой активности к видимому результату в коже или суставе пока не описан полностью, и решение о приеме разумно принимать именно с таким уровнем уверенности. Гидролизованный коллаген в формате порошка есть, в частности, в ассортименте Stark Pharm - Stark Collagen Hydrolyzed Pure Powder; порцию и способ применения следует брать согласно инструкции на упаковке.

Осторожности стандартны для белковых добавок: учитывать источник сырья при наличии пищевой аллергии, а беременным и женщинам в период лактации, людям с хроническими заболеваниями, нарушениями функции почек или принимающим лекарственные средства — предварительно проконсультироваться с врачом. Коллаген неполноценный по аминокислотному составу и не заменяет основные источники белка в рационе.

Часто задаваемые вопросы

Что такое сигнальный пептид, и чем он отличается от строительного материала?
Строительный материал клетка разбирает на аминокислоты и использует для синтеза. Сигнальный пептид действует иначе: он распознается клеткой и изменяет ее поведение, оставаясь в скудных количествах.

Провоцирует ли Pro-Hyp выработку собственного коллагена у человека?
Такого доказательства пока нет. В культуре дермальных фибробластов человека Pro-Hyp повышал пролиферацию и синтез гиалуроновой кислоты, но перенести это в живой организм напрямую нельзя.

Что такое HAS2 и при чем здесь гиалуроновая кислота?
HAS2 – ген фермента, который синтезирует гиалуроновую кислоту. В работе Ohara и т.д. (2010) добавление Pro-Hyp к культуре клеток повышало уровень его мРНК в 2,3 раза.

Или одинаково активны Pro-Hyp, Hyp-Gly и Gly-Pro-Hyp?
Нет. Pro-Hyp стабильно доминирует в крови и изучен лучше всего; Hyp-Gly присутствует в заметно меньших количествах; Gly-Pro-Hyp появляется преимущественно после гидролизатов с высоким содержанием трипептидов.

Почему результаты в пробирке не переносятся на человека напрямую?
Концентрации, при которых получали эффект в культуре, примерно в 3-12 раз превышают пиковые уровни в крови человека, а клетки в чашечке омываются раствором без барьеров на пути к ткани.

Есть ли клинические исследования, а не только клеточные?
Да, есть плацебо-контролируемые работы с измерением показателей кожи. Они проверяют конечный результат и не доказывают, что он реализуется именно через описанный клеточный механизм.

Источники

• Nakatani S. и другие. (2009). Chondroprotective эффект bioactive peptide prolyl-hydroxyproline в способе articular cartilage in vitro and in vivo. Osteoarthritis and Cartilage. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19559809/
• Ohara H. и другие. (2010). Collagen-derived dipeptide, proline-hydroxyproline, стимулирует cell proliferation and hyaluronic acid synthesis in cultured human dermal fibroblasts. The Journal of Dermatology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20507402/
• Ichikawa S. и другие. (2010). Хидроксипролино-содержащие дипептиды и трипептиды связаны при высокой концентрации в человеческой крови после орализации гелятина hydrolysate. International Journal of Food Sciences and Nutrition. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19961355/
• Shigemura Y. и другие. (2011). Identification of novel food-derived collagen peptide, hydroxyprolyl-glycine, в human peripheral blood by pre-column derivatisation with phenyl isothiocyanate. Food Chemistry. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25212331/
• Proksch E. и другие. (2014). Oral supplementation of specific collagen peptides ha beneficiating effects on human skin physiology: a double-blind, placebo-controlled study. Skin Pharmacology and Physiology. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23949208/
• Yazaki M. и другие. (2017). Oral ingestion collagen hydrolysate leads do transportation of concentrated Gly-Pro-Hyp и его hydrolyzed форма Pro-Hyp в bloodstream and skin. Журнал Agricultural and Food Chemistry. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28244315/
• Edgar S. и другие. (2018). Эффекты коллекционированного биологически активных пептидов и природных антиоксидантных веществ на пролиферацию и матрицю proteínа синтезии cultured normal human dermal fibroblasts. Scientific Reports. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29992983/
• Taga Y. и др. (2018). Коллаген-разбавленный X-Hyp-Gly-тип трипептиды противопоказания диагностики MC3T3-E1 предварительно-остеообластей. Journal of Functional Foods. https://doi.org/10.1016/j.jff.2018.05.017
• Asai TT и т.д. (2020). Емко-дерирующийся collage peptides, prolyl-hydroxyproline (Pro-Hyp), и hydroxyprolyl-glycine (Hyp-Gly) рост плодородного культивированного средства хребта, используя плодородное печенье свиней, free от hydroxyprolyl peptide. International Journal of Molecular Sciences. https://doi.org/10.3390/ijms21010229
• Chae M. и др. (2023). Оральное ingestion of AP collagen peptide leads до systemic absorption of Gly-Pro-Hyp, alleviating H2O2-индуцированный dermal fibroblast aging. Journal of Medicinal Food. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37074675/
• Virgilio N. и др. (2024). Absorption of bioactive peptides following collagen hydrolysate intake: a randomized, double-blind crossover study в здравых индивидуальных. Frontiers in Nutrition. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11325589/

Диетическая добавка. Не является лекарственным средством. Перед применением проконсультируйтесь с лечащим врачом.